酒精对人体健康的危害早已深入人心，但却难以被戒除。一个重要原因在于，饮酒一段时间后，人们会形成酒精依赖症，以致终身无法摆脱酒精带来的危害。最近，一项发表在《自然》上的研究或许揭示了酒精依赖症产生的机制。研究指出，酒精的代谢产物能影响海马体中神经元的表观遗传、直接篡改记忆，让人对酒精欲罢不能。
撰文 | 石云雷
编辑 | 吴非
酒精依赖症
根据WHO的一项调查，2016年全球有高达280万人因酒精而死亡，酒精也被列为全球第七大早死及致残因素。对于15~49岁的男性，饮酒更是成为首要致死因素。
大量酒精摄入不仅对胃和肝功能造成严重损伤，使身体产生炎症反应，还会对大脑造成多重危害。短期的大量饮酒直接影响多个脑区的功能、刺激炎症反应，阻碍神经元间的信息交流和神经元的发育。而长期大量饮酒会缩小脑容量，损害大脑的认知和记忆功能。
好在，酒精对认知的损伤并非完全不可逆的。如果能成功禁酒，随着神经干细胞的重新发育和分化，大部分认知功能可以恢复。但实际情况并不乐观：高达93%的禁酒者会在一段时间后会重新开始酗酒。究其原因主要在于，他们无法摆脱酒精依赖症。
酒精依赖症（Alcohol Use Disorder），也被称作酒精使用障碍，是指饮酒一段时间后，即使遭受酒精带来的多种危害，仍然对酒精产生不受控制的强烈意愿。这种症状已被界定为一种精神疾病，全球大概有2.37亿男性和4 600万女性患有酒精依赖症。但酒精依赖症产生的原因并不清晰，因而一直没有有效的治疗措施。
本周，宾夕法尼亚大学发表在《自然》上的一项研究，首次证实酒精的代谢产物直接影响大脑海马体中神经元的表观遗传。他们认为，这可能是酒精依赖症产生的原因。
酒精能塑造记忆
这项最新研究通过小鼠试验阐述了酒精如何让大脑产生依赖。研究指出，饮酒后，一部分酒精随血液进入大脑。酒精在大脑中代谢生成乙酸盐后，神经元中的乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）将乙酸盐转化成乙酰基，加在与DNA结合的组蛋白上。并且，组蛋白的乙酰化会持续较长的时间：研究人员向小鼠注射乙醇后，较高的组蛋白乙酰化水平维持了8个小时。这期间，组蛋白相应区域的结构变得松散，因而DNA会暴露出来，得以进行翻译和表达。
酒精和乙酸盐在酶ACSS2的作用下，均能直接导致组蛋白的乙酰化，影响大脑基因的表达。
由酒精在酶ACSS2作用下导致的组蛋白乙酰化，能促进3613个基因的表达。这些基因参与多项神经系统的任务，包括神经元间的信号传递、学习和记忆。这其中，就包含了与饮酒行为相关的基因，例如与海马体的神经突触可塑性、使用酒精和上瘾相关的基因Slc17a7。
为了进一步明确ACSS2酶的作用，研究人员通过抑制剂ACSS2i抑制ACSS2酶的活性。这时，多个参与行为调节和神经系统功能的基因表达受到了抑制。研究人员将ACSS2酶正常表达和受到抑制的小鼠分别放置在含有盐水和酒精的区域、生活4天后，让小鼠自由选择活动区域。这时，正常小鼠明显偏爱在酒精区域活动，而ACSS2酶受抑制的小鼠并没有这种偏爱。他们将小鼠的这种行为称为酒精介导的条件性位置偏爱（CPP）。换言之，小鼠在受到一定的酒精刺激后，更喜欢有酒精的环境。
这种偏好的形成，主要归因于ACSS2酶促进了海马体中和酒精相关的空间记忆的形成。早在2017年，这支研究团队就在《自然》杂志发文指出，ACSS2酶在海马体中能协助短期记忆转变为长期记忆，与空间记忆的形成密切相关；相反，抑制ACSS2酶的活性甚至能永久消除一些记忆。这些发现证实了由乙酸盐引起的组蛋白乙酰化和基因表达，会诱导和酒精相关记忆的形成，可能导致长期的、和酒精相关的行为。